Onkgener, suppressorgener och deras funktion i celltransformation/onkogenes

Onkgen fungerar som gas. När en proto-onkgen drabbas av en mutation blir den till en onkgen. Ex fos, jun, mycSuppressorgener fungerar som broms. Sätter stopp i cellcykeln när DNA är skadat. Ex. p53Mekanismer genom vilka en protoonkgen kan omvandlas till en onkgen

Amplifikation

Translokation

Inkorporering av RNA

PunktmutationInaktivering av tumörsuppressorgen

Mutation

Deletion

1st hit: punktmutation, liten insertion/deletion

2nd hit: större deletion, förlust av heterogenicitetMutatorfenotyp

"Det har föreslagits att defekter i DNA-reparationssystemet är det som initierar tumörgenes, vilket leder till vid spridning av mutagenes och genetisk instabilitet. Dessa förändringar skulle generera cancerceller med en viss "mutator fenotyp", dvs att vissa celler är speciellt mottagliga för ytterligare mutationer. För att hypotesen ska vara riktig krävs att en sådan fenotyp fås mycket tidigt i cancerutvecklingen och inte är en konsekvens av att cancern progregerar. " Mutatorfenotyp~medfödd tendens på cellnivå, att ansamla mutationer pga defekta reparationsgener 

Allmänna skillnader mellan benigna och maligna tumörer

Benign tumör godartad, lokal, väldefinieradMalign tumör elakartad (cancer), invasiv, förstör omkringliggande vävnad 

Ungefärlig frekvens av olika tumörsjukdomarProstata 18%

Bröst 14%

Colon 7,3%

Hud ~7%

Lunga ~6%Cancerincidens hos män i Sverige

Prostata 7500 fall per år

Lungcancer <2000

Urinvägar <2000

Colon <2000

Hud <2000Cancerincidens hos kvinnor i Sverige

Bröstcancer> 6000

Colon 1500

Uterus 1200

Lungor 1200

Hud 1000

Atypi - avvikande från det typiska utseendet t.ex. färg, form, cell, kärna, organeller. På cellnivåDysplasi - missbildning, rubbning i utveckling som är reversibel. På vävnadsnivåCancer-in-situ - cancer på platsen, lokalt begränsad, elakartad tumör (grav dysplasi som ser malign ut)Invasiv cancer uppfyller alla 6 kriterier för cancer

självförsörjande vid tillväxtsignalering

okänslighet mot tillväxthämmande signaler

förmåga att undvika apoptos

oändlig celldelning

utdragen angiogenes

vävnadsinvasion och metastaser 

Spridningssätt/metastaseringDirekt överväxt. Vanligaste spridningssättet för maligna tumörer är direkt till intilliggande vävnad. Tumörer kan också spridas direkt via naturliga stråk, längs nerver.I pre-existerande hålrum (ex pleuracarcinos). Kallas även transcoelomisk spridning. Primära tumörer i bukhålan eller thorax kan spridas direkt genom coelom-rum ex peritonealkaviditet eller pleurakaviditet. Celler knoppas av som sedan migrerar till ytan av andra organ. Ex. Cancer i nasopharynx kan på detta sätt spridas via spatium retropharyngeale till diafragma.Lymfogent. Tumörer sprids frekvent via lymfatiskt dränage till lymfknutor där det kan bildas sekundära tumörer.Hematogent. Tumörceller kan spridas via vener som dränerar den primära skadan. GI tumörer sprids vanligtvis via v.porta och ger metastaser i levern. Tumörceller som når det systemiska venösa kretsloppet bildar vanligtvis metastaser i lungan, benmärg, hjärna och binjurar.

Tecken som tyder på ärftlig cancerSläkthistoria

Låg debutålder

Associerade tumörformer/syndrom

Ofta multipla primärtumörer eller bilateralt

Histologisk diagnos för malignitetBenigna tumörer - histologiskt och cytologiskt liknar de orginalvävnad

Maligna tumörer - avviker

Anaplasi eller cellulär atypi – korrelerar till tumörens aggressivitet

Variation i storlek och form, pleomorfism

Förstorad och hyperkromatisk kärna med tätt packat kromatin och framträdande nukleol

Atypiska mitoser

Bisarra celler

Mitotisk aktivitet – hög

 Molekylära markörer

Definition på en biokemisk tumörmarkör: En substans som signalerar förekomst av (malign) tumör

Tumörmarkörer används eftersom cancer är en oerhört vanlig sjukdom i Sverige idag (45 000 svenskar drabbas årligen). Proverna är enkla och gör att cancern kan upptäckas tidigt vilket naturligtvis är bra för diagnosen.

Screening – kallas det när man söker efter sjukdom hos till synes friska individer. Problemet är sjukdom med låg prevalens, det är bättre att göra riktade screeningar ex. män med svårt att kissa testas för PSA (prostataspecifikt antigen).

Blodkoncentrationen av tumörmarkören beror på

Tumörens storlek

Hur stor frisättning som sker från tumörceller

Genomblödning av tumören

Elimination av markören (lever-, njurfunktion)

Rökning, inflammation och andra benigna tillstånd

CEA – många adenocarcinom, GI-tumörer

Vimentin

Cytokeratin CK5/6

HMB-45

S-100 protein – analyseras vid melanoma och hjärnprocesser, ex hjärnskakningar. Nyligen införd analys på Akademiska som troligtvis kommer ersätta CT-skalle i allt högre grad

MART-1

Chromogranin – vid neuroendokrina carcinom, carcinoid tumör

Synaptofysin

Proinsulin (endokrin pancreastumör)

IGF-1 (akromegali/gigantism)

Kalcitonin (thyroideatumör)

Prolaktin (prolaktinom)

Gastrin (Zollinger-Ellison syndrom)

GFAP – vid astrocytom, andra gliatumörer

Vimentin – mest sarcom

Desmin – muskelmarkör (myosarcom)

CD99 – samma som desmin

PSA, PSAP – Prostatacancer

αFetoprotein – vid hepatocellulär cancer (primär levercancer) ofta även positiv vid ovarie och testikelcancer

CEA – (=carcinoembryonalt antigen) levermetastaser (ofta från GI)

CA 19-9 – GI-cancer (tex pancreascancer, gallgångscancerm ventrikelcancer)

CA 125 - ovariecancer

PLAP – seminom

hCG – (=humant koriongonadotropin) trofoblastiska tumörer, testikel och ovariecancer (denna markör stiger även vid graviditet och används i grav-test)

CA 15-5 och TPS vid bröstcancer. CA 15-5 visar tumörvolym, TPS visar aktivitet

calcitonin – medullärt carcinom i thyroidea

CD1, CD2, CD3 – T-cellsmarkörer

CD10 – vanligt ALL antigen och vid myeloisk leukemi

CD13, CD15 – B-cellsmarkörer

 Gradering och stadieindelning av cancer