X
تبلیغات
پیکوفایل
رایتل
یکشنبه 6 اردیبهشت 1388

انهدام خطوط پشتیبانی برای درمان سرطان 

انهدام خطوط پشتیبانی برای درمان سرطان

فناوری  - انهدام نیروهای پشتیبانی، یکی از مهم‌ترین عوامل پیروزی در هر جنگی است. اما آیا قطع رگ‌های خونی تغذیه کننده تومورها هم می‌تواند در نابودی سرطان موثر باشد؟

داروهایی که جهت انسداد رگ‌های تغذیه کننده تومور‌ها مورد استفاده قرار می‌گیرند، متوقف کننده angiogenesis نامیده می‌شوند. با تولید این داروها، راه‌کار جدیدی برای مبارزه با سرطان پیدا شده است. ولی بعضی از آزمایش‌های انجام شده روی حیوانات، دلالت بر این دارد که این داروها ممکن است در شرایط خاصی، نه تنها شفابخش نباشند، که برعکس، به سرطان سرعت نیز ببخشند.

جان ایبوس، از پژوهشگران سرطان‌شناس دانشگاه تورنتو در کانادا می‌گوید: «ما سعی می‌کنیم محدودیت‌های این عوامل را در آزمایشگاه بیابیم. من فکر نمی‌کنم که این مشکل منحصر به این داروها باشد؛ بقیه روش‌های درمانی هم محدودیت‌های خود را دارند، مانند شیمی درمانی و پرتو درمانی. مسئله فقط این است که ما چگونه می‌توانیم این محدودیت‌ها را بشناسیم و بر آنها غلبه کنیم».

اکنون زمانی کلیدی برای تاریخ طولانی و پر مناقشه این‌گونه داروها است. در اردیبهشت ماه سال جاری، سازمان غذا و داروی ایالات متحده؛ اف‌دی‌ای در مورد صدور مجوز استفاده عمومی از اولین داروی انسداد شریانی به نام Bevacizumab تصمیم‌گیری خواهد کرد. این پادتن مونوکلونال، که تحت نام تجاری Avastin و توسط شرکت Genentech تولید می‌شود، در سال 2004 و برای درمان سرطان متاستاتیک روده بزرگ، به عنوان داروی کمکی به همراه شیمی‌درمانی، از سوی اف‌دی‌ای تایید شد و مجوز استفاده گرفت. از آن زمان تاکنون، این دارو در ایالات متحده و دیگر کشورها نیز برای استفاده در موارد دیگر مجوز دریافت کرد و در 10 فروردین امسال نیز، کمیته مشورتی اف‌دی‌ای توصیه کرد که از این دارو برای درمان گلیوبلاستوما نیز استفاده شود. گلیوبلاستوما، سرطان مغزی بسیار خطرناکی است که روش‌های معدودی برای درمان آن وجود دارد. پیش بینی می‌شود که اف‌دی‌ای تصمیم نهایی خود را در این رابطه بگیرد.

با توجه به گزارش‌های دوره‌ای منتشر شده در دی‌ماه گذشته، احتمالا جنن‌تک تا پیش از آن تاریخ، نتایج آزمایش‌های بالینی داروی بواکیزوماب را به عنوان دارویی کمکی برای استفاده در کنار شیمی درمانی بر روی بیمارانی که سرطان روده بزرگ آنها طی عمل جراحی برداشته شده است، منتشر خواهد کرد. 2710 بیمار در این تحقیق مشارکت داشتند که در میان آنها، بیماران مصرف‌کننده بواکیزوماب، کمتر از بیمارانی که از این دارو استفاده نکردند با مشکل بازگشت بیماری روبرو شدند.

جفری پورجس، از تحلیل‌گران سانفورد سی برنشتاین در نیویورک اشاره می‌کند که: «ده‌ها هزار بیمار در مراحل اولیه سرطان روده بزرگ وجود دارند که در این لحظه نمی‌توانند از آواستین استفاده کنند». او چنین فکر می‌کند که با توجه به این‌که آزمایش‌های بالینی برای استفاده از این دارو به عنوان یک درمان کمکی در حال انجام هستند؛ موفقیت این دارو به عنوان یک داروی کمکی «می‌تواند بازاری به بزرگی بازار کنونی متاستاتیک به وجود آورد». سال گذشته، این دارو در سراسر جهان 4.8 میلیارد دلار فروش داشت؛ قیمت عمده فروشی آن برای یک دوره درمانی یک ساله؛ 50 هزار دلار است.

نظریه اصلی که سبب ساخته شدن بواکیزوماب و دیگر داروهای جلوگیری از آنژیوژنسیس گردیده، اولین بار توسط جودا فالکمن از دانشگاه پزشکی هاروارد مطرح شد. در سال 1350 / 1971، فالکمن در نشریه پزشکی نیوانگلند نوشت که گسترش تمام تومورها وابسته به رشد ثابت رگ‌های خونی جدید است، فرایندی که آنژیوژنسیس نامیده می‌شود، و چنین نتیجه گرفت که متوقف کردن این فرایند باید جلوی رشد سرطان را بگیرد. محبوبیت این نظریه در اوایل قرن جاری رو به کاهش نهاد و دلیل آن هم نتایج ناامید کننده آزمایش‌های بالینی دو ترکیب ضد آنژیوژنسیس بود که angiostatin و endostatin نامیده می‌شد و در آزمایشگاه فالکمن کشف شده بودند. ولی هنگامی‌که بواکیزوماب تایید شد، این نظریه نیز جانی تازه گرفت.

درمان سرطان

از سال 2004، دو متوقف کننده دیگر آنژیوژنسیس توانسته‌اند تاییدیه‌های لازم را برای عرضه گسترده در بازار جهانی دارو به دست آورند: sunitinib، که توسط پی‌فایزر و با نام تجاری Sutent برای استفاده در درمان سرطان پیشرفته کلیه فروخته می‌شود، و sorafenib که توسط بایر و با نام تجاری Nexavar برای استفاده در درمان سرطان کلیه و کبد تجویز می‌شود. هر دوی این داروها، داروهای با ترکیب مولکولی کوچک هستند که کیناز را هدف می‌گیرد، به ویژه فاکتور رشد رگ‌ها (VEGF) را که بواکیزوماب نیز همین فاکتور را هدف می‌گیرد. بسیاری دیگر از داروهای مشابه نیز هم‌اکنون در مراحل انتهایی آزمایش‌های بالینی هستند.

ولی این داروها، آن نوشدارویی نبودند که فالکمن انتظارشان را داشت. در سرطان‌های عمده، مانند سرطان سینه و یا روده بزرگ، هنگامی که از این داروها در کنار شیمی درمانی استفاده می‌شود، آنها به بیماران کمک می‌کنند تا بیشتر زنده بمانند، ولی اگر به تنهایی استفاده شوند، تاثیر مثبتی ندارند. به نظر می‌رسد که این داروها به بیشتر بیماران کمک می‌کنند تا رشد بیماری در آنها کند شود و چند ماه بیشتر زنده بمانند؛ که به خودی خود کار با ارزشی است؛ ولی درمان نهایی بیماری آنها نیست.

تومورها برمی‌گردند
این امر پژوهشگران را واداشت تا بپرسند که آیا داروها همان‌گونه که فالکمن پیش‌بینی کرده بود، عمل می‌کنند یا نه. بعضی‌ها از جمله راکش جین از بیمارستان عمومی ماساچوست در بوستون، می‌گویند که احتمالا این داروها رشد رگ‌های خونی را در اطراف تومورها «نرمال» می‌کنند. رگ‌های خونی سرطانی معمولا نشت‌کننده و نامنظم هستند؛ و جین چنین فکر می‌کند که احتمالا متوقف‌کننده‌های آنژیوژنسیس با اصلاح این امر، رگ‌ها را به خطوط لوله موثرتری تبدیل می‌کنند تا شیمی درمانی در آنها بهتر انجام شود.

بعضی از پزشکانی که بیماران مبتلا به سرطان را درمان می‌کنند نیز به این نکته اشاره کرده‌اند که هنگامی که بیماری باز می‌گردد، شدت بیماری در بیمارانی که با داروهای ضد آنژیوژنسیس درمان شده بودند، به نسبت بیمارانی که از این داروها استفاده نکرده بودند زیادتر خواهد بود. اکنون دیگر پژوهشگران نیز، به شواهدی دست یافته‌اند که نشان می‌دهد که احتمالا این نظر را تایید می‌کند. در آزمایش‌های روی موش‌ها، پژوهشگران گزارش کرده‌اند که داروها می‌توانند سرعت گسترش تومور را به بافت‌های نزدیک و اندام‌ةای دور از آن افزایش دهند.

به تازگی در Cancer Cell گزارش شده است که دو گروه در حال تحقیق روی تاثیرات داروهای متوقف کننده آنژیوژنسیس و نابود کننده ژن کد کننده وی‌ای‌جی‌اف هستند. یکی از این دو گروه که توسط داگلاس هاناهان از دانشگاه کالیفرنیا در سن‌فرانسیسکو، و اوریال کاسانواس از موسسه تومور شناسی کاتالان در بارسلونای اسپانیا رهبری می‌شود، گزارش کرده‌اند که در موش‌هایی که با مصرف این داروها و یا حذف ژن وی‌ای‌جی‌اف درمان شده بودند، تومورها در بازگشت بیماری، هم سریع‌تر رشد می‌کنند و هم این که هم به بافت‌های نزدیک به محل تومور و هم به اندام‌های دورتر حمله می‌کنند. گروه دیگر که توسط رابرت کربل از دانشگاه تورنتو هدایت می‌شود، تاثیرات مشابهی را گزارش کرده‌اند و دریافته‌اند که در بعضی از موارد موش‌های درمان شده با این داروها زودتر از موش‌های درمان نشده می‌میرند.

گروه کربل در ادامه تحقیق خود، رابطه بین محل تزریق داروها و تغییر نحوه متاستاز را مورد بررسی قرار دادند. چه داروها قبل از تزریق سلول‌های تومور متاستاز شده به موش‌ها داده شده باشند و چه این‌که مدت طولانی بعد از آن، و چه بعد از این که تومور‌های اولیه با عمل جراحی برداشته شده باشند؛ در هر حالت این داروها سرعت متاستاز را افزایش می‌دادند. ولی وقتی‌که هنوز موش‌ها تومور اولیه را داشتند و داروها را در حالی مصرف می‌کردند که هنوز متاستاز نشده بودند، داروها به کوچک شدن تومور کمک می‌کردند. اگر این مساله در مورد انسان‌ها نیز صادق باشد، به این معنی خواهد بود که زمان‌بندی مصرف دارو تاثیر خیلی زیادی روی پاسخ بیماران خواهد داشت.

مقاله سومی که در ویرایش آنلاین مجله پزشکی نیچر در دوم فروردین سال جاری منتشر شد، چنین نتیجه گرفته که احتمالا چنین تاثیراتی برای گروهی از داروها که متوقف کننده اینتگرین نامیده می‌شوند نیز رخ می‌دهد. این داروها فعالیت اینتگرین‌ها را متوقف می‌کنند، پروتئینی که آنژیوژنسیس را فعال می‌کند. گروه پژوهشگرانی که توسط کربان هودیوالا-دیلکه از دانشگاه کوئین ماری لندن رهبری می‌شوند، بر روی تاثیرات 2 متوقف کننده اینتگرین تحقیق می‌کردند؛ یکی از این دو که cilengitide نام دارد، در مرحله سوم آزمایش‌های بالینی برای درمان سرطان مغز قرار دارد. آنها کشف کردند که، هنگامی که این دارو در دوز‌های پایین به موش‌ها داده می‌شود، به طور عجیبی سرعت آنژیوژنسیس و رشد تومور را افزایش می‌دهد.

ایبوس، نویسنده اول مقاله گروه تحقیقاتی کربل، می‌گوید که در مجموع این تحقیقات به این معنی نیست که داروهای ضد آنژیوژنسیس ناامید کننده‌اند، بلکه در مورد محدودیت‌های آنها صحبت می‌کند. او می‌گوید: «من فکر می‌کنم هر روز افراد بیشتری در حال پرسیدن این سوال هستند که چرا این داروها درست عمل نمی‌کنند، و اکنون ما در حال یافتن چند توضیح برای این امر هستیم».

برای مثال، گروه هاناهان و کاسانواس بر روی این تحقیق می‌کردند که انسداد برخی از رگ‌های خونی، و در نتیجه کمبود اکسیژن در بافت‌های اطراف (هیپوکسی)، ممکن است تومورها را وادارد که در جاهای دیگر به دنبال منابع غذایی بگردند. هنگامی‌که آنها سلول‌های سرطانی را در موش‌ها با نشان‌گری برای هیپوکسی علامت‌گذاری کردند، در سلول‌های سرطانی حیواناتی که با متوقف‌کننده‌های آنژیوژنسیس درمان شده بودند، خود را نشان داد.

اتصال اکسیژن
این امر برای کاسانواس، ارتباطی با تحقیقات پیشین برقرار می‌کند که بیان می‌دارند هیپوکسی می‌تواند حالت تهاجمی تومور را شدت بخشد، و نشان می‌دهد که نبود اکسیژن که ناشی از مصرف متوقف کننده‌های آنژیوژنسیس است، در عمل سلول‌های سرطانی را وامی‌دارد که محل تومور را در جستجوی اکسیژن ترک کنند. کاسانواس می‌گوید که گروه‌های او و کربل، در مجموع توانسته‌اند شواهدی کافی بدست آورند که نشان می‌دهد چنین تاثیراتی احتمالا با خیلی از متوقف‌کننده‌های آنژیوژنسیس در بسیاری از انواع مختلف تومور رخ می‌دهند. کاسانواس می‌گوید: «ما پنج ترکیب مختلف را آزمودیم که شامل مولکول‌های کوچک و پادتن‌ها می‌شدند، در نتیجه ما فکر می‌کنیم که تاثیر آن عمومی‌تر از آن چیزی است که در این دو مقاله دیده‌ایم و برای انواع مختلف تومورها نیز همین اتفاق می‌افتد».

دونالد مک‌دونالد، زیست شناس دستگاه گردش خون در دانشگاه کالیفرنیا در سن‌‌فرانسیسکو، اعتقاد دارد که پژوهش‌های جدیدتر، نکات بیشتری را آشکار می‌کنند: «چیزی که آنها به ما می‌گویند، این است که اگر شما می‌خواهید تغذیه خونی تومورها را قطع کنید، اهداف دیگری نیز وجود دارند (علاوه بر وی‌ای‌جی‌اف) که لازم است در نظر گرفته شوند». شرکت‌های داروسازی در حال تولید ترکیباتی هستند که می‌توانند بعضی از مشکلاتی را که در مقاله‌ها به آنها اشاره شده، حل کنند».

مک‌دونالد به این اشاره می‌کند که پژوهشگران شش سال قبل اشاره کردند که سلول‌های سرطانی مبتلا به هیپوکسی، تولید پروتئینی به‌نام Met را افزایش می‌دهند، این پروتئین به نوبه خود، پروتئین فاکتور رشد Hepatocyte را فعال می کند. این فاکتور رشد هم‌چنین فاکتور پراکنش نیز نامیده می‌شود، چون سلول‌ها را تحریک می‌کند تا حرکت کنند و جابجا شوند؛ دقیقا همان تاثیری که در مقاله‌های سلول‌های سرطانی به آن اشاره شده است. مک‌دونالد به این نکته اشاره می‌کند که متوقف کننده‌های مت که از داروهای ضد انژیوژنسیس فرمان می‌گیرند (و اکنون در کانون توسعه توسط شرکت‌های دارویی و زیست فناوری قرار دارند) می‌توانند تاثیراتی را که در مقاله‌های سلول‌های سرطانی به آنها اشاره شده، جبران کنند.

گروه هودیوالا-دیلکه نیز این نکته را دریافته‌اند که تغییر نحوه استفاده از برخی از داروها، می‌تواند تاثیرگذاری آنها را بیشتر کند. آزمایش‌های بالینی سیلن‌جیتید تا کنون به نتایج متفاوتی منجر شده است، و اعضای گروه بر این باورند که این تحقیق، دلیل احتمالی آن را مشخص می‌سازد. آنها دریافتند که متوقف کننده‌های اینتگرین، سرعت تخریب پروتئین تشدید کننده آنژیوژنسیس را کند می‌سازند. سپس این پروتئین‌ها که جان سالم به‌در برده‌اند، سلول‌های سازنده دیواره رگ‌های خونی را به سوی محل تومور می‌برند تا در آنجا لوله‌های جدید خونی بسازند. چون این تاثیر فقط در دوز‌های بسیار پایین رخ می‌دهد، گروه تحقیقاتی پیشنهاد می‌کند که داروها باید به جای دوزهای بالا و با فواصل زمانی چند روزه که در بعضی از آزمایش‌های بالینی انجام شده بود؛ به طور پیوسته مصرف شوند. به این ترتیب، سطح داروها همواره بالای آن حدی می‌ماند که به نظر می‌رسد آنژیوژنسیس را تشدید می‌کند.

به گفته پورجس، پژوهش‌های جدید، به هیچ وجه علاقه و اشتیاق شرکت‌های داروسازی را که در حال حاضر متوقف کننده‌های آنژیوژنسیس، متوقف کننده‌‌های اینتگرین و دیگر مسدود کننده‌های فاکتور‌های رشد جهت مقابله با سرطان را می‌سازند، سرد نکرده است. آنها انتظار دارند که در نهایت، بیماران سرطانی به استفاده از ترکیبی از داروهای متوقف کننده فاکتورهای مختلف همراه با بدون شیمی درمانی بپردازند.

به این دلیل، مک‌دونالد می‌گوید که داستان متوقف کننده‌های آنژیوژنسیس تا پایان خود راه درازی در پیش دارد. او می‌گوید: «ما آموخته‌ایم که کاری که این داروها انجام می‌دهند، پیچیده‌تر از چیزی است که در نظریه اولیه آمده بود، نظریه‌ای که بیان می‌داشت این داروها، رشد تومور را با جلوگیری از رشد رگ‌های خون‌رسان به آن، متوقف می‌کنند. آواستین، فصل اول متوقف کننده‌های انژیوژنسیس است و ما در حال رسیدن به فصل دوم و سوم این داستان هستیم. و با رسیدن به پایان هر فصل، ما منافع بیمارستانی بیشتری را کسب خواهیم کرد، چراکه به درک بهتری از ماهیت این بیماری خواهیم رسید».

نیچر، 9 آوریل - ترجمه: مجید جویا